알레르기는 면역체계가 위험하다고 감지하는 무해한 개체에 대한 면역 과민반응(과민성)입니다. 제1형 과민반응은 알레르겐에 대한 Ig-E 항체 생산과 관련이 있습니다. 다양한 유형의 알레르기가 설명되어 있으며 식품 알레르기, 약물 알레르기, 식물 성분(꽃가루) 알레르기, 동물성 제품에 대한 알레르기 등이 있습니다. 알레르기 반응 증상으로는 피부 발적(접촉성 알레르기), 재채기, 쌕쌕거림, 부종 등이 있으며 과민성 쇼크로 이어질 수 있습니다. 항원 제시세포(예: 수지상세포), 비만세포, Ig-E 생산 B cell 및 T cell 등 immune cell의 여러 population이 알레르기 반응에 관여합니다.
알레르기란?
대부분의 알레르기는 알려진 알레르기 항원에 의해 발생하지만 출처를 알 수 없는 알레르기가 발생하는 경우도 있습니다. 알레르겐은 공기중(예: 꽃가루, 먼지)에서 전파되거나 섭취한 음식(예: 땅콩, 계란, 조개류), 섭취한 약물 또는 피부와 접촉한 물질(예: 라텍스, 벌레 물림)에 의해 발생하기도 합니다.
다양한 유형의 과민반응
제1형 과민반응: 아나필락시스 반응
아나필락시스 반응으로도 알려진 제1형 과민반응의 특징은 빠른 Ig-E 항체 생산입니다. 이러한 Ig-E는 비만 세포와 호염기구에 결합하여 히스타민 함유 과립 방출을 유도합니다. 제1형 과민반응의 예로는 음식 알레르기, 알레르기성 비염, 알레르기성 기관지 천식, 아토피성 습진, 약물 알레르기 및 아나필락시스 쇼크가 있습니다.1
제 1 형 천식에서 Ig-E는 비만세포와 결합하여 histamines과 leukotrienes을 방출하여 알레르기성 염증반응과 탈과립 과정의 특징인 호산구 염증을 유발합니다. 이것은 또한 IL-4 및 IL-5와 같은 염증성 cytokine의 방출을 동반합니다2
제2형 과민반응: cytotoxic
제2형 과민반응의 특징은 complement cascade와 phagocytosis의 활성화를 유도하는 세포표면 항원에 결합하는 Ig-M 및 Ig-G 항체입니다1. 제2형 과민반응은 류마티스 질환의 자가면역 호중구 감소와 같은 자가면역 질환에서 흔하게 나타납니다.
제3형 과민반응: 면역 복합체 반응
제3형 과민반응은 면역 복합체 반응으로도 알려져 있습니다. Ig-M 및 Ig-G 항체를 포함하지만 soluble 항원과 반응합니다. Complement system도 활성화되고, 화학요법에 의한 호중구는 국소 염증과 조직 손상을 유발합니다. 이러한 유형의 과민반응은 혈청병 관절염 및 사구체 신염에서 관찰됩니다. Ig-A와 같은 다른 유형의 항체도 제3형 과민반응과 관련이 있는 것으로 설명되어 있습니다. 면역글로불린 A 신증으로도 알려진 버거병에서 신장 손상은 Ig-A 침전물 및 국소 염증과 관련이 있습니다.3
제4형 과민반응: 지연반응
네 번째 유형의 과민반응은 지연성 과민반응 (DHR)으로 분류되며 항원 특이적 T cell의 infiltration을 특징으로합니다. Infiltrating T cell을 기반으로 각각 Th1, Th2, T- effector 및 GM-CSF 생산 T cell과 연관된 제4형 IV-a, -b, -c, -d로 제4형 과민반응의 subtype을 설명할 수 있습니다.4
참고문헌
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- Stanley JC, Deng H. Progress in pathogenesis of immunoglobin A nephropathy. Cureus. 2020;12(6):e8789. doi:10.7759/cureus.8789
- Meng X, Yerly D, Naisbitt DJ. Mechanisms leading to T-cell activation in drug hypersensitivity. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2018;18(4):317-324. doi:10.1097/ACI.0000000000000458
일반적인 알레르기 유형
음식 알레르기 및 구강 면역관용
식품 알레르기는 Ig-E의 관여 정도에 따라 세 가지 주요 범주로 나눌 수 있습니다.5
Ig-E-mediated 음식 알레르기
Ig-E-mediated 식품 알레르기는 식품 알레르겐이Ig-E 분자에 결합하여 히스타민을 방출(즉각적인 반응)하는 effector cell이 활성화됩니다. 그 다음 leukotrienes ,혈소판 활성화 인자(PAF) 및 IL-4, IL-5, IL-13 cytokines 수준이 증가하면서 알레르기성 염증이 발생합니다.5
Non-Ig-E mediated 음식 알레르기
Non-Ig-E mediated 식품 알레르기는 대부분 위장관에 영향을 미칩니다. 식품 단백질 유발성 장염증후군(FPIES), 식품 단백질 유발성 직장 결장염(FPIP) 및 식품 단백질 장병증(FPE), 알레르겐 특이 T cell이 설명되어 있습니다.5식품 알레르겐에 대한 피부 노출은 장에서 sensitization 및 TH2 매개 반응을 촉진하는 것으로 나타났습니다. 항원 제시 세포에 의해 분비되는 retinoic acid 는 T cell에서 장귀소 수용체의 발현을 유도할 수 있을 뿐만 아니라 Ig-A 분비 B cell에서도 장으로의 이동을 유발할 수 있습니다5,6 식이 글루텐에 노출되면 자가면역 질환에 걸리기 쉬운 개인에서 T-cell mediated 자가면역질환인 셀리악병이 발생합니다.7
혼합 식품 알레르기
혼합 식품 알레르기는 Ig-E 의존 및 Ig-E 독립 경로와 관련됩니다. 원자성 피부염 및 호산구성 위장장애 (예: 호산구성 식도염)를 포함하는 경우도 있습니다. 이러한 유형의 반응에서는 염증성 호산구에 의한 조직 침윤 및 IL-1α, IL의 상승과 함께 뚜렷한 Th-2 반응 프로필(eotaxin‐3, IL‐5, IL‐5 receptor α‐chain, IL‐13)이 나타나며 말초 혈액에서 IL‐1α, IL‐6, IL‐8의 증가가 관찰됩니다.5,8
약물 알레르기
약물이상반응(ADR)은 A형과 B형으로 나뉩니다. A형 ADR은 약물 용량과 관련이 있는 예측 가능한 반응입니다. B형 ADR은 예측 불가하며 약물 용량과 관련 없고, 알러지 반응과 유사하게 나타납니다.9 항생제 알레르기와 백신 과민반응 역시 약물 알레르기의 예입니다. 이러한 반응은 Ig-E mediated 또는 non-Ig-E mediated로 발생할 수 있습니다.
항생제 알레르기
일부 항생제 알레르기(예: 혈관 부종, 두드러기)에서 Ig-E mediated 반응은 항생제 알레르겐이 비만세포와 호염기구에서 발현되는 Ig-E에 결합한 후에 유도됩니다. vancomycin 과 fluoroquinolones 에 의해 유발된 알레르기와 등에서는 비만세포와 호염기구가 활성화되고 non-IgE-mediated 이 유도되지만 면역학적 memory는 형성되지 않습니다.10,11
백신 과민반응
백신 관련 과민반응은 백신성분 (예 : 관심 항원) 또는 백신 유도 면역 반응(예 : 알루미늄 보조제 )을 강화하는 데 사용되는 방부제 또는 기타 미생물 항원 (예 : 파상풍)과의 반응으로 발생할 수 있습니다. Ig-E, Ig-G, complement mediated 반응, 지연된 T cell mediated 반응 및 드물게는 아나필락시스(백만 dose당 1.31)를 포함하여 여러 유형의 과민 반응이 설명되었습니다.12
참고문헌
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- Simon D, Cianferoni A, Spergel JM, et al. Eosinophilic esophagitis is characterized by a non-IgE-mediated food hypersensitivity. Allergy. 2016;71(5):611-620. doi:10.1111/all.12846
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- Chiriac AM, Banerji A, Gruchalla RS, et al. Controversies in drug allergy: drug allergy pathways. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(1):46-60.e4. doi:10.1016/j.jaip.2018.07.037<
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알러지 관련 면역반응 연구를 위한 assays
혈청cytokine 측정
BD® CBA Human Inflammatory Cytokines Kit 은 single cell에서 interleukin-8 (IL-8), interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), interleukin-10 (IL-10), tumor necrosis factor (TNF), interleukin-12p70 (IL-12p70) 단백질 수준을 정량적으로 측정하는데 사용할 수 있습니다.
Complement 활성화 측정
BD® CBA Human Anaphylatoxin Kit 는 single EDTA 혈장 또는 혈청 샘플에서 anaphylatoxin C3a, C4a and C5a (complement 활성화 중 C3, C4, C5에서 방출되는 생체 활성 절단 산물) 단백질 수준을 정량적으로 측정하는데 사용할 수 있습니다.
Mediator releasing cell 표현형
TX83 monoclonal antibody는 알레르기 억제 수용체 1 또는 비만 세포 항원 32 (Mast cell Ag-32/ Mca32)로도 알려진 Allergin-1을 특이적으로 인식합니다. Allergin-1은 Milr1 (Mast cell immunoglobulin like receptor 1)에 의해 암호화되고 두 개의 세포질 면역 수용체 tyrosine-based inhibitory motifs 포함하는 ~ 60 kDa 제1형 transmembrane glycoprotein 입니다. Allergin-1은 일부 수지상 세포, 대식세포 및 호중구뿐만 아니라 비만세포에서도 발현됩니다. FcεRI와 ligated될 때 Allergin-1은 비만세포의 FcεRI-mediated degranulation 을 억제하여 즉각적인 과민반응을 억제합니다.
마우스 CD117 + (비만 세포) 복막 삼출물 세포 (맨 왼쪽 히스토그램)에 대한 Allergin-1 발현의 유세포 분석. BALB/c 복막 삼출물 세포(PEC)는 BD Pharmingen™ APC Rat Anti-Mouse CD117 항체 (Cat. No. 553356/561074)와 함께 1ug/test의 BD Horizon Brilliant Violet™ 421 (BV421) Mouse IgG1, κ Isotype Control (Cat. No. 562438; 점선 히스토그램) 또는 BD Horizon™ BV421 Mouse Anti-Mouse Allergin-1 항체 (Cat. No. 566340; 실선 히스토그램)로 염색했습니다. Allergin-1 발현 (또는 Ig isotype control staining)을 보여주는 형광 히스토그램은 생존 가능한 PEC의 전방 및 측면 광산란 특성을 가진 CD117 positive event에서 파생되었습니다. BD FACSCanto™ II Flow Cytometer System 을 사용하여 유세포 분석을 수행했습니다. 제시된 데이터는 구체적인 데이터가 아닙니다.
마우스 비장 백혈구 population (가운데 왼쪽, 가운데 오른쪽, 맨 오른쪽)에 대한 Allergin-1 발현의 multicolor 유세포 분석. BALB / c 마우스 비장 백혈구를 BD Pharmingen™ PE Rat Anti-Mouse CD11b (Cat. No. 553311/557397/561689) 및 BD Pharmingen™ APC Hamster Anti-Mouse CD11c (Cat. No. 550261/561119) Antibody 및 1ug/test의 BD Horizon Brilliant Violet™ 421 (BV421) Mouse IgG1, κ Isotype Control (Cat. No. 562438; 점선 히스토그램) 또는 BD Horizon™ BV421 Mouse Anti-Mouse Allergin-1 항체 (Cat. No. 566340; 실선 히스토그램)로 염색했습니다. Allergin-1 발현(또는 Ig isotype control staining)을 보여주는 히스토그램은 표시된대로 생존 가능한 백혈구 population의 전방 및 측면 광산란 특성을 가진 CD11b+CD11c+(수지상 세포) 또는 CD11b+CD11c- (단핵구/대식세포) gated events에서 파생되었습니다. BD FACSCanto™ II Flow Cytometer System을 사용하여 유세포 분석을 수행했습니다. 제시된 데이터는 구체적인 데이터가 아닙니다.
알레르기에서 미토콘드리아 기능 측정
미토콘드리아 기능 장애는 미토콘드리아 막전위 (MMP), transcription factor 인산화 상태(예 : STAT3) 및 활성 산소(ROS) 생성 증가에 따른 산화 스트레스의 변화를 포함하는 알레르기에서 관찰됩니다.13,14 미토콘드리아 막 전위는 BD® MitoScreen Kit로 모니터링 가능합니다. Serine 727의 Stat3 인산화는 비만세포 탈과립에 중요하며 BD Phosflow™ Alexa Fluor™ 488 Mouse Anti-Stat3 (pS727) Antibody를 사용하여 모니터링 가능합니다.
BD Pharmingen ™ MitoStatus TMRE (tetramethylrhodamine ethyl ester)는 활성 미토콘드리아에 의해 쉽게 격리되는 형광 dye로, 유세포 분석 또는 영상 분석을 통해 apoptosis 또는 미토콘드리아 탈분극을 평가할 수 있습니다. 분극된 미토콘드리아가 있는 세포는 적색 형광을 발하는 반면, apoptosis 또는 탈분극된 미토콘드리아가 있는 세포는 적색 형광 수준이 감소합니다.
인간 말초혈액 과립구(호산구)에 대한 CD193 발현 유세포 분석. 전혈은 BD Horizon ™ PE-CF594 Mouse Anti-Human CD193 Antibody(Cat. No. 562571) 및 PE Mouse Anti-Human CD16 Antibody(Cat. No. 555407/560995)로 염색했습니다. 적혈구는 BD Pharm Lyse ™ Lysing Buffer (Cat. No. 555899)로 용해되었습니다. CD193와 CD16의 상관된 발현을 보여주는 2-color 유세포 분석 dot plot은 생존 가능한 과립구의 전방 및 측면 광산란 특성을 가진 event에서 나온 것입니다. BD® LSR II Flow Cytometer System 을 사용하여 유세포 분석을 수행했습니다.
아토피의 면역표현형
CD193 또는 CCR3은 주로 아토피 상태, 피부염, 알레르기성 비염, 결막염 및 기관지 천식이 진행되는 동안 호산구 및 호염기구에 의해 발현됩니다. BD Biosciences는 CD193 측정을 위해 BD OptiBuild™ CD193, BD Horizon™ CD193, BD Pharmingen™ CD193 Antibodies와 같은 다양한 항체를 제공합니다.
Ig-E 발현 모니터링
인간 말초혈액 백혈구에서 IgE 발현 2-color 유세포 분석. 전혈세포를 BD Horizon ™ PE-CF594 Mouse Anti-Human CD193 Antibody(Cat. No. 562571) 및 BD Horizon Brilliant Violet ™ 421 (BV421) Mouse IgG2a, κ Isotype Control (Cat. No. 562439; 왼쪽 plot) 또는 BD Horizon ™ BV421 Mouse Anti-Human IgE Antibody (Cat. No. 566324/566325; 오른쪽 plot)를 이용하여 염색했습니다. 적혈구는 BD Pharm Lyse ™ Lysing Buffer (Cat. No. 555899)로 용해되었습니다. CD193와 IgE (또는 Ig Isotype control staining)의 상관된 발현을 보여주는 2-color 유세포 분석 dot plot은 생존 가능한 림프구의 전방 및 측면 광산란 특성을 가진 gated event에서 파생되었습니다. BD LSRFortessa™ Cell Analyzer System을 사용하여 유세포 분석을 수행했습니다.
참고문헌
- Qin S, Wang X, Wu H, et al. Cell-based phenotypic screening of mast cell degranulation unveils kinetic perturbations of agents targeting phosphorylation. Sci Rep. 2016;6:31320. doi:10.1038/srep31320
- Ramakrishnan RK, Bajbouj K, Al Heialy S, et al. IL-17 induced autophagy regulates mitochondrial dysfunction and fibrosis in severe asthmatic bronchial fibroblasts. Front Immunol. 2020;11:1002. doi:10.3389/fimmu.2020.01002
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