（CAR）T細胞療法の効果の増強

（CAR）のデザインにはいくつかのレベルの改良が加えられ、ステップごとに治療結果の有効性と安全性が増しました。この第4世代のCAR-Tは、サイトカインを投与して、宿主のエフェクターT細胞を活性化する、あるいは宿主のサプレッサー細胞を妨害してメモリーT細胞を強化するといういずれかの方法により、腫瘍微小環境を調節するというものです。実験段階にあるこれらのサイトカイン産生CAR-Tは、「T cells redirected for universal cytokine killing（TRUCK）」と呼ばれ、各種のサイトカイン（IL-12、IL-15、IL-18、IL-21など）を送達することができます³。

CAR-Tと関連のある組換えT細胞受容体などのT細胞治療も有望です。現在、高度な細胞工学を用いた血液腫瘍や固形腫瘍に対する新規のT細胞療法の開発が進められると同時に、毒性（特にサイトカイン放出症候群や神経毒性）を回避したり、デュアルCARや併用療法で腫瘍の回避機構に対抗したり、腫瘍微小環境内の免疫応答を改善するためにサイトカイン分泌CAR-T細胞で腫瘍細胞殺傷能を高めたり、遮断を防ぐために修飾チェックポイント受容体を追加したり、CAR-T細胞の増殖と持続を維持しつつ細胞の疲弊を軽減したり、免疫原性成分を除去して同種療法を可能にしたりといった試みが行われています。

NK細胞を用いた細胞療法の研究

T細胞以外にもNK細胞が、いくつかのエビデンスに基づき、細胞療法に使用できるものの候補として研究が進められています。NK細胞は自然免疫系の一部であり、適切な自己HLA対立遺伝子と非HLA特異的活性化受容体のレベルのバランスを取りながら正常な自己細胞を保護するようプログラムされています。腫瘍細胞はこのHLA-Iレベルのバランスを操作し、NK細胞の細胞傷害活性をブロックします。HLA-I濃度の下方制御は、「失われた自己」を認識するメカニズムを介して、NK細胞媒介殺傷を誘発することがあります⁴。この抑制機構には、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）やCD94/NKG2Aなどが含まれ、これらは主要組織適合遺伝子複合体（MHC）クラスI分子を識別することができます。この特性は、ドナーとレシピエント間のKIRとそのリガンドのミスマッチを生じさせる操作を可能にします。このミスマッチは、移植後のアロ反応性を克服するのに有効である可能性があります。この方法は、NK細胞を用いた同種細胞療法に取り入れられています⁵。CARを発現する組換えNK細胞（CAR-NK細胞）は、臨床試験においていくつかのがん種を対象に検討がなされてきました⁶。また、活性化NK細胞株NK-92も、培養で容易に増殖が可能、効果的に形質移入できる、NK細胞の制約の一部を解消できるといった理由から、臨床試験において細胞療法への使用が検討されています⁷。